内分泌

免疫疗法干预肥胖的研究进展

作者:伊文 来源: 内分泌空间 日期:2017-06-05
导读

         久坐的生活方式和过多的能量摄入导致肥胖发生率明显增加。Meta分析显示,人类社会面临的肥胖问题日益突出,全球肥胖人数已从1975年的1.05亿上升至2014年的6.41亿,而我国的患病情况更加严峻,已成为世界第一肥胖大国[1]。肥胖与冠心病、高脂血症、2型糖尿病、高血压、癌症等一系列疾病相关,产生巨大的健康负担。目前国内外指南关于肥胖的治疗,主要集中在饮食、运动、减肥药物及减重手术等方面,较为局

关键字:  肥胖 

        久坐的生活方式和过多的能量摄入导致肥胖发生率明显增加。Meta分析显示,人类社会面临的肥胖问题日益突出,全球肥胖人数已从1975年的1.05亿上升至2014年的6.41亿,而我国的患病情况更加严峻,已成为世界第一肥胖大国[1]。肥胖与冠心病、高脂血症、2型糖尿病、高血压、癌症等一系列疾病相关,产生巨大的健康负担。目前国内外指南关于肥胖的治疗,主要集中在饮食、运动、减肥药物及减重手术等方面,较为局限。因此,探索新的干预策略对于防治肥胖及其相关的代谢性疾病极其必要。近年来,免疫干预疗法有望成为肥胖治疗的新方向,被越来越多的学者所关注。本文主要对此方面的进展展开综述。

        一、免疫因素在肥胖的发生过程中起重要作用

        大量研究已经报道,在肥胖小鼠附睾和皮下脂肪组织中,脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophages,ATMs)水平显著升高。ATMs在脂肪组织的浸润是代谢性疾病发病机制的一个关键步骤。ATMs是肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor, TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6和单核细胞趋化蛋白1 (monocyte chemoattractant protein, MCP-1)等炎症因子的基本来源,其导致脂肪细胞胰岛素抵抗。肥胖和胰岛素抵抗与全身慢性低度炎症密切相关,几乎所有的免疫细胞[巨噬细胞、粒细胞、T淋巴细胞(T细胞)、B淋巴细胞(B细胞)]均不同程度地参与了肥胖及其代谢性疾病的过程[2]。除了经典的ATMs外,CD4+和CD8+ T细胞的数量增加以及调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)数量减少可能均与脂肪组织的慢性炎症有关。肥胖引起B细胞发生功能性改变,其导致IgG的产生增加,加快IgG+ B细胞在脂肪组织的浸润[3]。此外中性粒细胞和嗜酸性粒细胞亦参与了肥胖早期阶段脂肪组织炎症的调节;动物实验表明,敲除中性粒细胞弹性蛋白酶或利用慢性寄生虫感染或暴露于寄生虫抗原的方法来诱导嗜酸性粒细胞分化,可以一定程度地促进M2型ATMs的极化和改善胰岛素抵抗[4]。

        上述资料显示,各种免疫细胞可通过不同的分子机制参与肥胖相关的炎症过程;尤其适应性免疫(即特异性免疫或获得性免疫)在肥胖中的作用越来越受到重视。因此,生物制剂、单克隆抗体等免疫抑制剂和免疫细胞治疗有望成为肥胖治疗的新途径。

        二、免疫抑制剂干预疗法

        1.细胞毒性T细胞相关抗原4免疫球蛋白(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4-immunoglobulin,CTLA-4Ig):

        CTLA-4Ig与CD28的配体结合,可抑制T细胞活化,已被用于类风湿关节炎的治疗。用CTLA-4Ig处理饮食诱导肥胖的C57BL/6小鼠后,发现脂肪组织的诱导型一氧化氮合酶mRNA转录水平下降[5],并且显著升高精氨酸酶1、CD206及CD163的水平,具有调节M1/M2型巨噬细胞极化的作用[5]。流式分析也证实CTLA-4Ig处理后的小鼠,其ATMs中M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转变[5]。此外,CTLA-4Ig显著改善高脂饮食引起的胰岛素抵抗,可使脂肪组织中的IL-6、TNF-α及MCP-1等炎症因子水平显著减少[5]。CTLA-4Ig处理后,高脂饮食诱导的肥胖小鼠附睾和皮下脂肪组织的重量均有所减少,而脂肪组织中巨噬细胞凋亡抑制因子(apoptosis inhibitor of macrophage,AIM)的mRNA水平增加。之前的研究已经表明重组AIM显著减少含有脂滴的3T3-L1细胞的数量。通过CD36,AIM被输送到脂肪细胞中,对脂肪细胞脂肪酸的合成酶发挥抑制作用,最终减少脂肪细胞的大小。CTLA-Ig4的应用开辟了人为操作ATMs极化的可能性,为糖代谢、炎症和减轻体重提供了新的干预方式。

        2.单克隆抗体:

        由于TNF-α和IL-1β是肥胖所致炎症的主要介导因子,因此阻断这些因子是否可改善肥胖值得探讨。临床研究表明,抗TNF-α抗体未能改善肥胖患者的胰岛素抵抗[6,7],但可降低肥胖人群的血糖水平,并可减少类风湿关节炎患者2型糖尿病的发展速度[7,8]。这表明TNF-α拮抗剂具有潜在的治疗益处。

        IL-1受体拮抗剂在2型糖尿病患者中可以改善糖代谢,表现出显著的抗炎作用,但胰岛素敏感性未见明显改善[9];可能与抗IL-1β单克隆抗体促进胰岛素分泌有关。

        抗CD3单克隆抗体是一种有效的免疫抑制剂,可改善1型糖尿病患者糖代谢水平[10,11]。对于肥胖,曾有学者用抗CD3单克隆抗体(单抗)治疗高脂饮食诱导的肥胖小鼠,发现CD3单抗可升高脂肪组织中的Treg细胞数量,同时改善糖耐量和胰岛素敏感性;治疗3周后,小鼠的体重减轻;治疗6周后,抗炎因子IL-10的水平升高,促炎因子MCP-1和TNF-α的水平降低[12]。这表明抗CD3单克隆抗体有增加抗炎性T细胞和诱导M2型巨噬细胞的效应。

        三、免疫细胞干预疗法

        目前针对免疫细胞的干预大部分集中在动物实验方面,包括Treg细胞、恒定自然杀伤T细胞及2型固有淋巴细胞等。

        1.Treg细胞:

        Treg细胞在炎性疾病中是一个有效的免疫抑制群体。Eller等[13]发现具有胰岛素抵抗的肥胖患者天然调节性T细胞(CD4+FoxP3+Treg细胞)细胞显著减少,但在其内脏脂肪组织适应性Treg细胞增加,CD4+FoxP3+Treg细胞过继转移显著改善胰岛素敏感性,这可能是2型糖尿病新的治疗靶点。

        2.恒定自然杀伤T细胞(invariant natural killer T cells,iNKT):

        iNKT是一种在进化上保守的固有T细胞。在肥胖的小鼠和人类中,iNKT数目减少,而在手术或饮食治疗肥胖后其数目又恢复[14];这说明iNKT对于体重和代谢的维持至关重要。与野生型相比,缺乏iNKT的Ja18缺陷小鼠,在高脂饮食条件下更容易引起体重增加和肥胖,而CD1d的缺陷小鼠,不能呈递脂质抗原给iNKT,即便是低脂饮食也发生自发性肥胖[14]。缺乏iNKT的小鼠发生的糖耐量异常更为严重,且伴有白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)中M1型巨噬细胞的增加[14],表明iNKT在肥胖相关炎症反应中发挥了重要的作用。相反,iNKT的过继转移可改善肥胖,减少脂肪细胞大小和体积,同时改善胰岛素抵抗[14]。过继转移iNKT细胞或通过α半乳糖苷基神经酰胺(alpha-galactosylceramide,α-GC)脂质配体在体内激活iNKT细胞,可以减少体脂、降低甘油三酯和瘦素水平、减轻脂肪肝、改善胰岛素敏感性[15]。

        3.2型固有淋巴细胞(type 2 innate lymphoid cells,ILC2s):

        ILC2s是参与固有免疫的一类重要细胞[16]。最近研究表明,ILC2s存在于小鼠的WAT中,可产生效应细胞因子IL-5和IL-13,以保持嗜酸性粒细胞和M2型巨噬细胞各自在WAT的免疫应答[17]。与正常小鼠相比,缺乏嗜酸性粒细胞的小鼠表现出能量消耗减少和肥胖易感性的增加,ILC2可能也参与了肥胖的发病[17]。Hams等[18]研究发现抗体介导的ILC2s受损与肥胖和胰岛素抵抗相关,而用IL-25处理小鼠引起ILC2s扩增后可显著减轻肥胖小鼠的体重。这些研究提示在小鼠中ILC2s可以防止肥胖的发生。Brestoff等[19]进一步的研究发现ILC2s亦存在于人类的WAT中,且其免疫应答的降低与肥胖相关,提示ILC2s在人体中也有助于防止肥胖的发生。ILC2s能产生一种肽类激素meteorin样蛋白,通过上调解偶连蛋白1可以直接对脂肪细胞起作用[19]。Rao等[20]研究发现,增加循环中meteorin样蛋白的水平能促进能量消耗,改善糖耐量异常,增加产热作用和抗炎细胞因子相关基因的表达。这些研究表明,ILC2s能调节脂肪细胞功能和维持代谢平衡,也就意味着我们能够以ILC2s为靶点,研究出新方法治疗肥胖。

        上述免疫抑制剂和免疫细胞干预疗法距离临床治疗尚远,目前临床上常用于治疗肥胖合并糖尿病患者的药物以二甲双胍和胰高血糖素样肽1 (GLP-1)最为普遍,这类药物最近也被表明具有免疫调节作用。二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶,减少信号转导和转录激活因子3的活性,从而抑制单核细胞向巨噬细胞的分化,从而减少IL-6、MCP-1等炎症因子,维持M2巨噬细胞表型[21]。GLP-1能增加脂联素水平并且抑制脂肪细胞炎症因子的产生[22]。GLP-1的治疗与炎症因子(如TNF-α、IL-1β及IL-6)水平减少有关,并且增加抗炎性脂肪因子脂联素的水平[22]。

        四、总结

        肥胖是一个由基因和环境因素共同调控的流行性疾病。大量的研究表明,免疫细胞,包括单核细胞、粒细胞和淋巴细胞等调节能量代谢障碍与肥胖发生有关。适应性免疫干预,针对肥胖脂肪细胞上某个抗原的特异性干预,还是针对免疫终产物(如TNF-α、IL-1β及IL-6等)进行干预,均会对肥胖产生不同影响,有助于了解固有免疫和适应性免疫以及各种免疫因子在肥胖发生中的作用;尤其是适应性免疫如主要组织相容性复合体Ⅱ及脂肪细胞自身抗原的作用越来越受到重视。因此,更深层次地理解免疫和代谢系统在维持代谢平衡过程中是如何相互作用的,将有助于开展新的治疗及预防肥胖的措施。

分享:

评论

我要跟帖
发表
回复 小鸭梨
发表

copyright©医学论坛网 版权所有,未经许可不得复制、转载或镜像 京ICP证120392号 京公网安备11010502031486号

京卫网审[2013]第0193号

互联网药品信息服务资格证书:(京)-经营性-2012-0005

//站内统计 //百度统计 //站长统计
*我要反馈: 姓    名: 邮    箱: