内分泌

能治糖尿病的胰岛素,也能用来害命

作者:Hazel 来源:果壳 日期:2020-06-23
导读

          作为调节血糖的激素,胰岛素在人体里有着不可或缺的作用。一旦缺乏,则会引起血糖过高、糖尿病等症状。然而,它在自然界当中,却可能还是一种“毒药”。 杀手芋螺(Conus geographus)又叫“地纹芋螺”,是一种毒性很强的贝类生物。在捕猎过程中,它们会释放胰岛素来“饿晕”猎物。科学家最近发现,杀手芋螺的胰岛素在改造之后,可以成为效果更好的降血糖药物。

关键字:  糖尿病 

        作为调节血糖的激素,胰岛素在人体里有着不可或缺的作用。一旦缺乏,则会引起血糖过高、糖尿病等症状。然而,它在自然界当中,却可能还是一种“毒药”。

        杀手芋螺(Conus geographus)又叫“地纹芋螺”,是一种毒性很强的贝类生物。在捕猎过程中,它们会释放胰岛素来“饿晕”猎物。科学家最近发现,杀手芋螺的胰岛素在改造之后,可以成为效果更好的降血糖药物。

        猎物之砒霜

        芋螺类动物都是娴熟的捕食者,捕猎过程堪称凶猛。在捕鱼过程中,芋螺常用毒液来麻痹或毒杀猎物。像下图这样,有些芋螺会伸出鱼叉,将毒液直接扎进猎物的身体里。

        杀手芋螺则是另一种策略——它会先张开“血盆大口”,释放毒液到周边的水域里,将一群鱼麻痹之后,再猎物一口吞下[2]。杀手芋螺的毒液不仅可以杀死鱼类,历史上甚至有人类命丧杀手芋螺的案例。而在杀手芋螺的毒液成分当中,就有胰岛素。

        杀手芋螺的体内会生产两种胰岛素。一种和其它软体动物体内的胰岛素类似,用于调节自身血糖;另一种则与杀手芋螺的猎物——鱼类体内的胰岛素高度相似,而且只在毒液囊靠近喷射端的地方表达,在毒液中浓度很高,被称为“毒液胰岛素”。

        “毒液胰岛素”可以降低鱼类的血糖。在鱼缸里加入这种胰岛素之后,斑马鱼的血糖降低了,原本正常的斑马鱼幼鱼,游泳时间和游动频率也都有了明显的下降。因而,这种“毒液胰岛素”很可能是杀手芋螺用来捕猎的——当它们向周遭水里喷射毒液的时候,不仅能用神经类毒素来麻痹猎物,还能用胰岛素让猎物出现低血糖,从而活活饿晕过去[3]。

        但人类与鱼不同,这种胰岛素也能降低人体的血糖吗?

        人类之“蜜糖”?

        科学家用小鼠模拟了人类的 1 型糖尿病。糖尿病主要分为 1 型和 2 型两类,1 型糖尿病患者的身体无法产生足够的胰岛素,2 型糖尿病患者则往往无法对正常浓度的胰岛素作出响应。因而,注射胰岛素是治疗 1 型糖尿病的主要方法。

        研究者给“ 1 型糖尿病小鼠”分别注射了杀手芋螺的“毒液胰岛素”或是人类的胰岛素。结果发现,这两种胰岛素都可以与胰岛素受体紧密结合,激活胰岛素的信号通路,从而有效地降低小鼠的血糖。相比于人类的胰岛素,这种“毒液胰岛素”的有效性有些低,只有浓度比人类胰岛素高20倍时,它才能在老鼠身上达到相似的降血糖效果[4]。

        但是,这种胰岛素却有可能解决人类胰岛素“起效慢”的问题。人类胰岛素会自发聚集成 “铰链”的结构,等到需要时,“铰链”必须分开成单独的个体,才能达到降低血糖的作用——解开“铰链”的过程,使得人类胰岛素不能在短时间内迅速发挥作用。而毒液胰岛素则不存在“铰链”的结构,一直都以单体的形式存在,因此很有可能起效更快。

        既然如此,我们能不能把人类胰岛素和毒液胰岛素的优点相结合,制造出有效性和实效性都高的胰岛素呢?最近,《自然·结构与分子生物学》杂志上刊发了一项研究,来自犹他大学和墨尔本大学和研究者,试图制造出了这样一种新型的“迷你胰岛素”[1]。

        “迷你胰岛素”来自人类胰岛素与毒液胰岛素的结合。研究者删除了人类胰岛素里会使之形成“铰链”的部分,确保它可以保持迅速起效的单体状态。他们还发现,给人类胰岛素替换上四个毒液胰岛素中的氨基酸之后,可以显著提高人类胰岛素片段的降血糖功能。他们在大鼠体内对这种“迷你胰岛素”进行了评估,发现它降低血糖的效果和速度都和处方药赖脯胰岛素类似,比天然的人类胰岛素起效更快。同时,“迷你胰岛素”和人类胰岛素一样,不会在老鼠体内产生额外的抗体反应。

        研究者表示,“迷你胰岛素”潜力巨大,除了效果好、见效快之外,它还是目前为止所有活性完备的胰岛素当中最小的,这让它合成起来十分容易。在下一代糖尿病的治疗方法里,或许会有它的一席之地。

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