内分泌

Diabetologia:在2型糖尿病中,IAPP诱导的细胞应激重塑了胰岛转录组

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-11-18
导读

          2型糖尿病胰岛的特征是胰岛淀粉样蛋白来源于胰岛淀粉样肽(IAPP),这是一种由β细胞与胰岛素共表达的蛋白质,当其折叠错误并以聚集形式出现时,可能会导致β细胞衰竭。人的IAPP (hIAPP)毒性是最有效的介导小的胞内膜渗透寡聚物。具有淀粉样变IAPP的物种,如人类、非人类灵长类动物和猫,都容易患2型糖尿病,而具有非淀粉样变IAPP的物种,如小鼠和大鼠,则不会。

关键字:  2型糖尿病 

        2型糖尿病胰岛的特征是胰岛淀粉样蛋白来源于胰岛淀粉样肽(IAPP),这是一种由β细胞与胰岛素共表达的蛋白质,当其折叠错误并以聚集形式出现时,可能会导致β细胞衰竭。人的IAPP (hIAPP)毒性是最有效的介导小的胞内膜渗透寡聚物。具有淀粉样变IAPP的物种,如人类、非人类灵长类动物和猫,都容易患2型糖尿病,而具有非淀粉样变IAPP的物种,如小鼠和大鼠,则不会。虽然已经提出了许多假说来解释2型糖尿病中胰岛的变化,但目前的共识是,在神经退行性疾病中,由有毒淀粉样蛋白低聚物引起的错误折叠蛋白应激引发了这些变化。在本研究中,我们评估了糖尿病发病前β细胞hIAPP毒性小鼠模型的胰岛转录组,以避免高血糖的混杂效应。为了控制IAPP表达增加,我们评估了小鼠过表达IAPP (rIAPP)的转录组。试图搞清IAPP毒性诱导的胰岛反应是否与2型糖尿病患者的反应相当,如果是,这种反应的关键转录驱动因素是什么?

        方法:以12小时的昼夜节律饲养小鼠,hIAPP转基因小鼠在9周龄后发生糖尿病(空腹血糖>6.9 mmol/l),而rIAPP小鼠直到18周龄仍未发生糖尿病,观察结束。只使用9 - 10周龄非糖尿病雄性小鼠。IAPP(内源性和转基因的总和)在rIAPP和hIAPP小鼠中具有可比性。小鼠要么进行空腹血糖测量和GTT代谢研究,要么收集胰岛和胰腺,通过大块胰岛RNA测序(RNA-seq)或qPCR分析RNA。或通过western blotting(在RIPA缓冲液中全细胞裂解液)或免疫染色(在OCT 4%多聚甲醛固定组织中冷冻的4μm厚切片)分析蛋白水平。共分为5组小鼠用来评估胰岛转录组:β细胞特异性转基因(1)人IAPP小鼠,(2)啮齿动物IAPP小鼠,(3)人钙蛋白酶抑制剂,(4)人钙蛋白酶抑制剂和人IAPP小鼠,和(5)野生型小鼠。通过差异表达分析和基因共表达网络分析对RNA测序数据进行分析,以确定胰岛对适应可溶性啮齿动物IAPP增加的β细胞工作量的反应,对寡聚人IAPP增加的表达的胰岛反应,以及后者通过抑制钙蛋白酶抑制素对钙蛋白酶超活化的拯救程度。使用秩-秩超几何重叠分析来比较人或啮齿类IAPP转基因小鼠与糖尿病前期或二型糖尿病人的胰岛转录组。

        结果:糖尿病前期和2型糖尿病患者的胰岛转录组非常相似。可溶性啮齿动物或低聚物倾向的人类IAPP的β细胞过表达,导致糖尿病前期和2型糖尿病患者的胰岛转录组发生改变,包括表达β细胞特性的基因减少。增加人类IAPP的表达,而不是啮齿类动物的IAPP,导致出现人类糖尿病前期和2型糖尿病中的胰岛炎症。通过转录因子分析,在转人IAPP或2型糖尿病胰岛中,损伤反应的关键介质包括STAT3、NF-κB、ESR1和CTNNB1,通过基因调控网络分析,包括COL3A1、NID1和ZNF800。

        结论:IAPP介导的β细胞损伤是2型糖尿病胰岛炎症和去分化的可能机制。抑制IAPP毒性是2型糖尿病潜在的治疗目标。

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