内分泌

ADA 2022 | 生理胰岛素的“替代者”,儿科T1DM患者的福音

作者:佚名 来源:医学界内分泌频道 日期:2022-06-21
导读

          胰岛素自发现以来,一直被认为是1型糖尿病(T1DM)患者降低血糖的特效治疗药物。尽管在对糖尿病治疗超过一个世纪的探索中,人们对胰岛素已不再陌生,但不断涌现的新型胰岛素制剂仍让大家感到惊喜。 今年,在新奥尔良召开的美国糖尿病协会第82届科学会议(ADA 2022)上报道了一项讲题为“超速效赖脯胰岛素(Ultra Rapid Lispro,URLi)vs 赖脯胰岛素在中国儿科T1DM患者中的疗效和安全性:PRONTO-Peds研究的亚组分析”的研究。据了解,URLi是一种新型的赖脯

关键字:  胰岛素 

        胰岛素自发现以来,一直被认为是1型糖尿病(T1DM)患者降低血糖的特效治疗药物。尽管在对糖尿病治疗超过一个世纪的探索中,人们对胰岛素已不再陌生,但不断涌现的新型胰岛素制剂仍让大家感到惊喜。

        今年,在新奥尔良召开的美国糖尿病协会第82届科学会议(ADA 2022)上报道了一项讲题为“超速效赖脯胰岛素(Ultra Rapid Lispro,URLi)vs 赖脯胰岛素在中国儿科T1DM患者中的疗效和安全性:PRONTO-Peds研究的亚组分析”的研究。据了解,URLi是一种新型的赖脯胰岛素制剂,旨在模拟生理胰岛素分泌以改善血糖控制[1]。对于该胰岛素制剂在儿科T1DM患者中的研究和应用,“医学界”特别邀请到复旦大学附属儿科医院罗飞宏教授带领我们一起解读这项研究成果。

        ——URLi助力解决儿科T1DM治疗难题

        T1DM是儿科糖尿病患者中最常见的类型,近年来,中国儿科T1DM发病率约为2/10万~5/10万,<5岁儿童发病率年平均增速5%~34%[2]。“通常,儿童患者存在认知不成熟、无法用语言表达症状、自控能力差、运动和饮食没有规律等特点,这些都可能导致儿童T1DM患者的血糖波动比较大” ,罗飞宏教授解释道。此外,儿童或青少年T1DM患者由于体重、身高等生长发育指标的变化,随年龄增加的热量需求增加以及胰岛素抵抗程度的不同对胰岛素也有不同的需求,这也给儿科T1DM患者的血糖控制和胰岛素治疗带来了挑战[3]。

        对于儿科T1DM患者胰岛素治疗的现状,罗飞宏教授指出:“传统速效胰岛素的作用时间已经很快了,在模拟餐时胰岛素分泌方面有了很大的进步。然而,目前可用的速效胰岛素类似物仍不能充分模拟在健康人群中观察到的生理性餐时胰岛素分泌模式。注射这些餐时胰岛素后,胰岛素上升的速度和血糖上升的速度还不能完全匹配,可能会导致餐后低血糖包括迟发性低血糖的发生,而血糖对儿童的神经系统的发育又尤为重要,这可能会增加儿童不良健康结局的风险。因此,需要继续研发时间作用特征更接近于生理性餐时胰岛素分泌特征的制剂。”

        URLi作为一种新型的赖脯胰岛素超速效制剂,其加入的曲前列尼尔可诱导局部血管舒张,柠檬酸盐能增加血管通透性,这两种成分能加速赖脯胰岛素从注射部位吸收,更好地模拟生理胰岛素的分泌,有效降低餐后血糖[1],更好的控制餐后血糖的波动,同时,减少迟发餐后低血糖的风险[4]。

        “URLi是一种比较理想的餐时胰岛素,由于儿科具有与成人不同的患病特点,所以很多药物的研究往往从成人开始”,罗飞宏教授提到。已完成的成人PRONTO-T1DM研究,是一项为期26周的全球随机3期临床试验,该研究结果显示,URLi在成人T1DM患者中的糖化血红蛋白(HbA1c)改善方面非劣效于赖脯胰岛素,但在改善餐后血糖(PPG)波动方面显著优于赖脯胰岛素[5]。同时,研究显示URLi不增加患者低血糖发生风险[5]。针对这项研究,罗飞宏教授也表示:“URLi前期在成人T1DM中疗效和安全性的结果也为其在儿科T1DM中的应用奠定了基础,提示儿科T1DM患者也可能更好的从URLi的治疗中获益。”

        跻身全球研究行列——

        URLi疗效、安全性中国儿科患者同样受益

        ADA上关于URLi在中国儿科T1DM的研究成果是全球多中心研究(PRONTO-Peds)中的一部分。PRONTO-Peds是一项为期26周的3期临床试验,主要目的是评估在儿科T1DM患者中,与赖脯胰岛素相比,URLi的疗效和安全性。研究在诊断T1DM超过6个月的儿科患者(1-18岁)中进行,纳入患者被随机分为双盲餐时URLi组(URLi组,n=280)、餐时赖脯胰岛素组(Lispro组,n=298)或开放标签餐后20分钟内给予URLi组(URLi+20组;n=138)[6]。关于PRONTO-Peds研究的结果,罗飞宏教授也进行了分享:

        在疗效方面,对于第26周HbA1c相对于基线的变化,达成了URLi组非劣效于Lispro组的主要终点;同时也达成了URLi+20组HbA1c变化非劣效于Lispro组的多重控制次要终点(图1)。7点自我血糖监测(SMBG)结果显示,与Lispro组相比,URLi组早晨、中午、晚餐后1小时PPG波动以及餐后1小时波动日平均值显著降低。

        在安全性方面,与赖脯胰岛素相比,URLi不增加严重不良反应和治疗期不良事件的发生率。低血糖方面(≤3.9 mmol/L),3个治疗组严重低血糖及所有经证实的低血糖事件的发生率和比率都相似。同时,在0-26周,与Lispro组相比,URLi组餐后低血糖事件比率在给药1小时和2小时以内数值上更高,而在给药4小时之后显著降低 (图2)。URLi注射部位各种反应的发生率高于接受赖脯胰岛素治疗的患者,但所有报告的注射部位各种反应均为轻度或中度。

        A=URLi组/Lispro组;B=URLi+20组/Lispro组;C=URLi+20组/URLi组

        LSM,最小二乘平均值;RR,相对比率;SE,标准误

        对于ADA年会上报道的PRONTO-Peds研究的中国亚组分析的结果[6],罗飞宏教授也做出补充:

        PRONTO-Peds研究中22名患者为中国患者,被纳入该亚组分析(URLi组,n=7;Lispro组,n=11;URLi+20组,n=4)。

        在疗效方面:基线到第26周,中国亚组HbA1c变化趋势与总体人群的变化趋势一致。在中国患者中,第26周时,URLi组的餐前至餐后1小时血糖波动日平均值较Lispro组或URLi+20组数值上更低(-31.1 mg/dL vs 15.3 mg/dL vs 39.2 mg/dL)。

        在安全性方面,所有中国患者均未发生死亡或严重不良事件,包括严重低血糖、因不良事件导致的停药和治疗中出现的注射部位反应。在0-26周,与Lispro组相比,URLi组的餐后低血糖事件(≤3.9 mmol/L)比率在数值上给药1小时和2小时以内略高,而在给药4小时之后更低。

        A=URLi组/Lispro组;B=URLi+20组/Lispro组;C=URLi+20组/URLi组

        LSM,最小二乘平均值;RR,相对比率;SE,标准误

        “总的来说,中国儿童患者和全球总体人群在血糖控制方面趋势一致,在改善PPG控制方面相似,安全性特征也相似”,罗飞宏教授总结道。

        深入认识新制剂

        ——URLi儿科临床应用前景可期

        由于胰岛素敏感性增加以及不可预测的饮食和体力活动,使得儿科T1DM患者易受血糖变异性影响,因此儿科T1DM患者的治疗也困难重重。PRONTO-Peds研究表明,与现有速效胰岛素类似物相比,URLi具有更快起效和暴露持续时间更短的特征,更加契合儿科T1DM胰岛素的治疗需求,也为儿科T1DM患者提供了另一种更有效的餐时胰岛素治疗选择。

        “除了疗效和安全性的研究以外,URLi还通过专门开发的微调预装注射笔进行给药,该微调预装注射笔以0.5U为剂量调节单位,充分满足了儿科T1DM患者胰岛素剂量精准调节的需求,为儿科的个体化治疗提供便利”。对于该药的未来应用,罗飞宏教授也强调道:“由于URLi的起效时间更快,如果将其与胰岛素泵结合,可能会给儿科患者带来更好的治疗效果,这也是非常值得期待的。”

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