内分泌

妊娠期甲状腺功能异常对后代的影响

作者:中国医科大学附属第一医院内分泌科 滕晓春 来源:中国医学论坛报 日期:2015-05-28
导读

          妊娠期甲状腺功能异常主要包括妊娠期甲状腺功能减退症(临床甲减、亚临床甲减、低甲状腺素血症)和妊娠期甲状腺功能亢进症。妊娠期甲状腺功能异常对后代的影响主要表现在两个方面:一是增加不良妊娠结局,例如流产、死胎、早产和低体重儿。二是影响后代神经智力发育。

        妊娠期甲状腺功能异常主要包括妊娠期甲状腺功能减退症(临床甲减、亚临床甲减、低甲状腺素血症)和妊娠期甲状腺功能亢进症。妊娠期甲状腺功能异常对后代的影响主要表现在两个方面:一是增加不良妊娠结局,例如流产、死胎、早产和低体重儿。二是影响后代神经智力发育。

        甲状腺激素对胎儿脑发育的影响

        甲状腺激素在胎儿脑发育的过程中起着关键的作用。早在19世纪初,人们就认识到甲状腺激素缺乏可以导致后代智力的明显下降,在严重碘缺乏地区,甚至可导致呆小症的发生。

        胎儿的脑发育可分为3个时期:第一期是神经元的组织发生、倍增、迁移和器官化,主要发生在妊娠的第0~6个月;第二期是神经元的成熟、突触形成,少突胶质细胞增殖、迁移和髓鞘形成,小脑和海马颗粒细胞增殖、迁移和发育成熟,发生在妊娠第6个月~产后3个月;第三期是大脑功能的成熟期,发生在出生后的3个月~2年。在胎脑发育的全过程中都需要甲状腺激素的作用。

        自妊娠11周起,胎儿的下丘脑和垂体即开始分泌促甲状腺激素释放激素(TRH)和促甲状腺激素(TSH),甲状腺组织亦具备了摄碘能力。

        尽管自妊娠12周起,胎儿的甲状腺即开始分泌甲状腺激素,但直至妊娠中期(大约妊娠第20周),胎儿的甲状腺功能才完全建立,以合成和分泌足量的甲状腺激素。

        妊娠早期(12周前),胎儿的甲状腺激素完全依赖母体提供。而在妊娠12周后直至胎儿出生前,胎儿脑发育所需的甲状腺激素可来源于母体和胎儿自身的甲状腺。

        甲状腺激素影响脑发育的结构基础是,甲状腺激素的缺乏会影响神经元的迁移、分化、成熟、树突和轴突的生长以及突触形成和髓鞘形成。甲状腺激素影响脑发育的分子机制可能与甲状腺激素的靶基因表达下降有关。

        甲状腺激素的相关靶基因主要包括以下几大类:①髓鞘形成的相关基因,如髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、2’3’环腺苷酸-3-磷酸二酯酶(CNPase)和蛋白质脂蛋白(PLP)的基因;②细胞分化与迁移相关基因,如神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经细胞黏附分子(NCAM)的基因及Reelin基因;③突触形成相关基因,如RC3/neurogranin基因、Srg-1基因。④其他一些转录因子基因,如编码钙调蛋白依赖性蛋白激素Ⅳ(CaMKIV)基因、Krox-24/NGFI-A/Egr-1基因、Hairless基因等。

        妊娠甲状腺疾病对后代神经智力发育的影响

        妊娠期母体亚临床甲状腺功能减退症是妊娠期最常见的甲状腺功能异常,其是否可影响胎儿的神经智力发育是近年来最受关注的话题。1999年,哈多(Haddow)等在《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed)上发表的具有开拓性的研究发现,与甲状腺功能正常的妊娠妇女相比,未经治疗的亚临床甲减妊娠妇女后代智商评分降低7分,7~9岁儿童的运动、语言和注意力发育迟缓。

        中国医科大学课题组一项回顾性研究收集了l268例妊娠16~20周孕妇的血清,获得单纯亚临床甲减18例、正常孕妇140例,对其后代在出生后25~30个月时进行随访。结果显示,单纯亚临床甲减组的后代智力发育指数和心理运动发育指数较正常对照组分别减低9.98和9.23分。

        最近发表的CATS研究显示,对390例亚临床甲减妊娠妇女在平均妊娠12周3天时启动左旋甲状腺素(L-T4)(150μg/d)干预,其后代3.5岁时的智商与未干预组(n=404)无显著差别。此研究的阴性结果或与2个原因有关:①妊娠12周启动干预时间过晚;②妊娠妇女亚临床甲减程度较轻,TSH中位数平均3.8mIU/L(对照组为3.2mlU/L)。因此目前妊娠期亚临床甲减对胎儿神经智力发育的影响尚不明确,尚需大规模、设计合理的前瞻性流行病学调查。

        妊娠期低甲状腺素(T4)血症对胎儿发育不良的影响亦尚不清楚。波普(Pop)等的研究显示,血清游离T4(FT4)水平处于第l0个百分位点以下的妊娠妇女其后代的智力评分减低,这些妇女的TSH水平通常是正常的。我们的研究亦发现单纯性低T4血症(TSH正常、TPOAb阴性)的妊娠妇女后代智商减低。荷兰研究(GenerationRstudy)发现,妊娠妇女患单纯性低T4血症(血清FT4低于第5或者第l0个百分位点)对后代(3岁)的语言交流能力产生不良影响,风险升高1.5~2倍。目前为止,还没有单纯性低T4血症随机对照试验的报告,所以对妊娠期单纯性低T4血症的治疗尚缺乏循证医学证据。

        妊娠期甲状腺功能亢进症与胎儿流产、早产、死产、低体重儿、宫内生长限制有关,但是否会导致后代神经智力发育障碍目前未有报道。

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