导语：2型糖尿病（T2DM）已成为全球性的重大公共卫生问题，其并发症广泛涉及心血管疾病、癌症、神经系统疾病等多个系统和器官。尽管已有研究强调了单一风险因素对糖尿病并发症的影响，但对于多种可修改风险因素的综合效应及其与糖尿病并发症的关联仍缺乏深入理解。此外，血浆蛋白质组学在其中的作用也尚未明确。RUYI LI及其研究团队发表在Nature Communications上的一篇文章[1]，基于英国生物银行（UK Biobank）的数据，探讨心血管健康评分（CVH）和风险因素控制程度与2型糖尿病常见并发症之间的关系，并进一步研究血浆蛋白质组学在其中的中介效应，为糖尿病并发症的预防和管理提供新的视角。
2型糖尿病的患病率在全球范围内不断上升，给公共卫生带来了巨大压力。除了增加死亡率和心血管疾病的风险外，T2DM还对多个系统和器官的功能产生了长期影响。然而，目前对于如何通过综合管理多种风险因素来预防T2DM患者的多种疾病和死亡，尚未有完全明确的策略。美国糖尿病协会强调，除了血糖控制外，健康的生活方式以及对体重、血压和血脂的最佳管理在糖尿病护理中具有重要作用。然而，大多数先前的研究仅关注单一风险因素，对于多种风险因素的综合效应及其对T2DM患者其他常见并发症（尤其是涉及多个系统和器官的疾病）的影响尚未充分研究。因此，开展大规模纵向研究以探讨生活方式和心脏代谢因素的综合效应对于T2DM患者的多种疾病和死亡风险的影响具有重要意义。
近年来，蛋白质组学技术的发展为研究可修改风险因素与健康风险之间的关系提供了新的途径。以往的蛋白质组学研究主要利用血浆蛋白来区分疾病患者与健康人群，并帮助预测疾病的发生。然而，对于与多种风险因素（尤其是多种生活方式和心脏代谢风险因素）相关的蛋白质组学特征的研究还相对较少。通过识别与多种可修改风险因素相关的蛋白质组学特征，我们可以从整体角度了解个体的生理和病理状态，并为未来更好地管理T2DM提供支持。
该项研究是一项基于英国生物银行（UK Biobank）数据的前瞻性队列研究，旨在探讨心血管健康评分（CVH）和风险因素控制程度与2型糖尿病常见并发症之间的关系，并进一步研究血浆蛋白质组学在其中的中介效应。研究纳入了14 102名T2DM患者，其中1 287名患者具有蛋白质组学数据。样本纳入筛选基于完整的可修改风险因素数据，排除了信息不完整的参与者。主要评价指标包括45种不良健康结局，涵盖心血管疾病、癌症、神经系统疾病等；次要评价指标包括9种额外的健康结局。研究通过多变量Cox比例风险回归模型分析CVH评分和风险因素控制程度与健康结局之间的关联，并利用LASSO回归筛选出与CVH评分相关的代表性蛋白质，进一步评估这些蛋白质在可修改风险因素与健康结局之间的中介效应。
参与者特征
在14 102名符合条件的T2DM参与者中，35.0%为女性，平均年龄为60.0岁。根据心血管健康评分的四分位数分组，评分较高的参与者相对年龄较大，更可能是女性、非白人、就业者，且具有较高的教育水平、较好的经济状况和适量饮酒习惯。
可修改风险因素与2型糖尿病并发症的关联
在中位随访时间为12.4至13.4年期间，9 954名参与者至少发生了一种研究疾病。最常见的结局是主要不良心血管事件（MACE）、癌症和全因死亡。经过多重调整后，较高的心血管健康评分与45种主要结局中的30种（66.7%）的较低风险显著相关，而较高的风险因素控制程度与45种主要结局中的22种（48.9%）的较低风险显著相关。例如，每增加10分的心血管健康评分，慢性阻塞性肺病、睡眠障碍和外周动脉疾病的风险显著降低。每增加一个风险因素的控制，心肌梗死、外周动脉疾病和颅内出血的风险显著降低。（图1）
图1.心血管健康评分与风险因素控制程度对2型糖尿病常见并发症风险的关联
图展示了心血管健康评分和风险因素控制程度与六类常见并发症（心血管疾病、癌症、神经系统疾病、呼吸系统疾病、死亡等）风险的关联。
与心血管健康评分相关的蛋白质
在1 287名具有蛋白质组学数据的参与者中，经过多重线性回归分析，发现2 915种蛋白中有632种与心血管健康评分显著相关。其中，WFIKKN2和NCAN与心血管健康评分呈正相关，而LEP和FABP4呈负相关。这些蛋白主要涉及白细胞迁移、细胞黏附、免疫反应和细胞因子-细胞因子受体相互作用等生物学过程。通过LASSO回归，进一步筛选出78种代表性蛋白用于中介效应分析。（图2）
图2.心血管健康评分与2 915种蛋白关联的火山图
图展示了与心血管健康评分显著相关的蛋白，横轴为相关系数，纵轴为统计显著性。
中介效应分析
在蛋白质组学亚组中，心血管健康评分与15种主要结局中的11种呈负相关。通过评估78种代表性蛋白的中介效应，发现39种蛋白在心血管健康评分与健康结局之间的关联中具有显著的中介作用。其中，UMOD、ACVRL1、ADM、CD59、HAVCR1和VWC2是中介作用最显著的6种蛋白。例如，UMOD在心血管健康评分与9种健康结局之间的关联中具有中介效应，其中介比例范围为10.1%至37.1%。ADM在心血管健康评分与全因死亡、心血管疾病死亡、主要不良心血管事件、缺血性心脏病、心力衰竭和外周动脉疾病之间的关联中具有最高的中介比例，范围为20.7%至49.4%。（图3）
图3.蛋白质在心血管健康评分与不良健康结局关联中的中介效应
图展示了UMOD、ACVRL1、ADM等蛋白在心血管健康评分与多种健康结局之间关联的中介比例。
该项研究结果表明，健康的生活方式和良好的代谢状态与T2DM患者多种疾病和死亡风险的降低显著相关。这一发现强调了综合管理可修改风险因素在降低T2DM患者疾病负担中的重要性。与以往主要关注单一风险因素的研究不同，研究通过综合评估多种生活方式和心脏代谢因素，为理解这些因素与T2DM并发症之间的关系提供了更全面的视角。此外，研究还发现，某些并发症与心血管健康评分之间的关联可能因糖尿病状态而异，这提示未来研究需要进一步探讨不同类型糖尿病患者之间的差异。
该项研究通过蛋白质组学分析，识别了与心血管健康评分相关的蛋白质，并探讨了这些蛋白质在可修改风险因素与健康结局之间关联的中介效应。研究发现，UMOD、ADM和HAVCR1等蛋白在多种健康结局中具有显著的中介作用。这些蛋白可能通过参与细胞因子-细胞因子受体相互作用、MAPK级联反应、白细胞迁移和缺氧反应等生物学过程，影响可修改风险因素与健康结局之间的关系。然而，这些蛋白的具体作用机制尚需进一步研究，以揭示它们在糖尿病并发症发生中的潜在作用。
尽管研究提供了关于可修改风险因素与T2DM并发症之间关系的新见解，但仍存在一些局限性。首先，由于研究设计为观察性研究，无法证明可修改风险因素、血浆蛋白与未来健康风险之间的因果关系，且可能存在未测量或未知的混杂因素。其次，生活方式信息的自我报告可能导致测量误差和分类偏差。此外，由于样本量限制，蛋白质组学亚组分析可能遗漏了一些较弱的关联。未来的研究需要采用更严格的设计和更大的样本量来验证本研究的结果，并进一步探讨这些蛋白的作用机制。
总之，研究通过大规模的队列研究和蛋白质组学分析，揭示了健康生活方式和良好代谢状态与T2DM患者多种疾病和死亡风险降低之间的显著关联，并识别了可能在其中发挥中介作用的血浆蛋白。这些发现不仅强调了综合管理可修改风险因素在降低T2DM患者疾病负担中的重要性，还为未来通过蛋白质组学技术深入理解糖尿病并发症的发病机制提供了新的方向。未来的研究应进一步验证这些蛋白的中介效应，并探索其在糖尿病管理中的潜在应用价值。
[1] RUYI LI,SHUFANTIAN,JUNLIU, et al.Nat Commun,2025 Mar 26;16(1):2896.
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