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导语：糖尿病作为一种全球性健康问题，不仅影响着患者的日常生活，还与多种并发症密切相关。近年来，越来越多的研究表明，糖尿病与认知功能障碍和痴呆症之间存在显著关联。然而，关于糖尿病及其前期阶段（糖尿病前期）对大脑衰老早期阶段的影响，目前的研究还相对较少。Abigail Dove及其研究团队发表在Diabetes Care上的一篇文章[1]，深入探讨了糖尿病和糖尿病前期与大脑加速衰老之间的关系，并评估了健康生活方式在其中的潜在作用。
糖尿病是认知障碍和痴呆症的已知风险因素，但其在大脑衰老早期阶段的作用尚不清楚。尽管已有研究表明糖尿病与大脑结构和功能的改变有关，但对于糖尿病前期与认知衰退和痴呆症之间的关系仍存在争议。随着大脑衰老模型的不断发展，研究者们开始利用磁共振成像（MRI）特征来估计大脑年龄，并通过大脑年龄差距（Brain Age Gap, BAG）来衡量大脑衰老的程度。BAG反映了大脑年龄与实际年龄之间的差异，较高的BAG值通常与认知衰退和痴呆症的风险增加有关。因此，该项研究旨在探讨糖尿病和糖尿病前期与BAG之间的关系，并评估健康生活方式是否能够减轻这种影响。
该项研究是一项基于英国生物银行（UK Biobank）的大型前瞻性队列研究，旨在探讨糖尿病和糖尿病前期与大脑加速衰老之间的关系，并评估健康生活方式是否能够减轻这种影响。研究纳入了31 229名40至70岁的无痴呆症成年人，通过病史、用药情况和基线时测量的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，将血糖状态分为正常血糖、糖尿病前期和糖尿病三组。同时，研究还收集了参与者的社会人口学信息、生活方式行为（如吸烟、饮酒和体力活动）以及心血管代谢风险因素（如肥胖、高血压、低高密度脂蛋白和高甘油三酯）的相关信息。参与者在长达11年的随访期间接受了多达两次的大脑MRI扫描。研究使用基于1 079个大脑MRI表型的机器学习模型来估计大脑年龄，并计算BAG（即大脑年龄减去实际年龄）。主要评价指标为BAG，次要指标包括不同血糖状态下的BAG变化以及健康生活方式对BAG的影响。
参基线特征
研究纳入的31 229名参与者中，平均年龄为54.8岁，其中53.0%为女性。基线时，13518名参与者（43.3%）患有糖尿病前期，1149名（3.7%）患有糖尿病。与正常血糖参与者相比，糖尿病前期和糖尿病患者更有可能是男性，教育水平和社会经济地位较低，体力活动较少，并且存在心血管代谢风险因素。
糖尿病、糖尿病前期与BAG的关系
研究发现，糖尿病前期（β=0.22[95%CI：0.10~0.34]）和糖尿病（β=2.01[95%CI：1.70~2.32]）均与显著更高的BAG相关。具体而言，糖尿病前期患者的大脑年龄平均比实际年龄大0.50岁，而糖尿病患者的大脑年龄平均比实际年龄大2.29岁。在血糖控制不佳的糖尿病患者中，BAG值可高达4.18岁。此外，HbA1c作为连续变量与BAG呈显著正相关（β=0.77[95%CI：0.65~0.90]），表明血糖水平越高，BAG越大。（图1）
注：A.正常血糖、糖尿病前期和糖尿病参与者的BAG的最小二乘均值和标准差。 B.以基线HbA1c为连续变量的BAG关系，采用限制性立方样条建模。红线和红色阴影区域表示基线HbA1c的BAG的最小二乘均值和95%置信区间。灰色条表示研究人群中HbA1c的分布。 C. 采用线性混合效应模型对血糖状态和BAG变化的关系进行建模。
参性别和心血管代谢风险因素的分层分析
在分层分析中，糖尿病与BAG之间的关联在男性中更为显著（男性：β=2.32[95%CI：1.90~2.74]；女性：β=1.51[95%CI：1.04~1.99]），并且在存在两个或以上心血管代谢风险因素的人群中更为突出（0~1个风险因素：β=1.91[95%CI：1.45~2.36]；≥2个风险因素：β=2.20[95%CI：1.74~2.66]）。这表明，男性和心血管代谢健康较差的人群可能更容易受到糖尿病对大脑健康的负面影响。（图2）
注：A.按性别和心血管代谢负担分层的正常血糖、糖尿病前期和糖尿病参与者的BAG的最小二乘均值和标准差。 B.血糖状态和生活方式对BAG的联合效应的b系数。
图2.性别、心血管代谢风险因素负担和健康生活方式在血糖状态与BAG关系中的作用
健康生活方式的作用
研究进一步探讨了健康生活方式对糖尿病与BAG关系的影响。健康生活方式定义为不吸烟、不过量饮酒和高体力活动。结果显示，健康生活方式显著减轻了糖尿病与BAG之间的关联。具体而言，具有健康生活方式的糖尿病患者的大脑年龄仅比实际年龄大0.78岁，而生活方式不健康的糖尿病患者的大脑年龄则比实际年龄大2.46岁。这表明，健康生活方式可能使大脑年龄减少1.68岁。
该项研究提供了有力的证据，表明糖尿病和糖尿病前期与大脑加速衰老有关，尤其是在男性和心血管代谢健康较差的人群中。然而，健康生活方式，特别是体力活动和避免吸烟及过量饮酒，可能对这种影响起到缓解作用。这些发现强调了糖尿病和糖尿病前期作为大脑健康潜在风险因素的重要性，并为通过生活方式干预来改善大脑健康提供了新的视角。
糖尿病对大脑健康的影响可能通过多种生物学途径实现。高血糖可导致内皮功能障碍、氧化应激、系统性炎症和晚期糖基化终产物的积累，这些因素共同破坏血脑屏障的完整性，导致神经元活动异常、髓鞘化和轴突丢失，进而引发大脑萎缩和神经递质信号传导中断。此外，糖尿病的微血管和大血管并发症可能导致大脑动脉粥样硬化和脑血管病理变化，从而降低神经退行性的阈值。最后，糖尿病特征性的胰岛素抵抗与阿尔茨海默病相关过程（如淀粉样蛋白-β生成、tau蛋白过度磷酸化和淀粉样蛋白-β清除受损）有关。
健康生活方式可能通过改善心血管和代谢健康来最小化高血糖、胰岛素抵抗和血管损伤的影响。例如，体力活动可以提高胰岛素敏感性，减少炎症，改善心血管功能。避免吸烟和过量饮酒可以减少氧化应激和炎症，保护血管健康。这些生活方式的改变可能对大脑健康产生积极影响，尤其是在糖尿病患者中。
总之，该项研究通过大规模的神经影像学研究，揭示了糖尿病和糖尿病前期与大脑加速衰老之间的关系，并强调了健康生活方式在其中的潜在保护作用。这些发现不仅为理解糖尿病对大脑健康的影响提供了新的见解，还为通过生活方式干预来预防和改善大脑衰老提供了科学依据。未来的研究应进一步探索健康生活方式对糖尿病患者大脑健康的具体机制，并开展干预研究以验证这些发现的临床应用价值。通过这些努力，我们有望为糖尿病患者提供更全面的健康管理策略，以保护他们的大脑免受衰老的影响。
[1] ABIGAIL DOVE,JIAOWANG,HUIJIE HUANG, et al. Diabetes Care,2024 Oct 1;47(10):1794-1802.
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