导语：为什么同样是肥胖，有人血糖正常、血管健康，有人却早早患上糖尿病和心脏病?答案或许藏在脂肪和肌肉的"分布密码"里。这项研究跳出BMI的局限，用精准影像和基因分析揭示肥胖的不同面孔，为个性化防治代谢疾病开辟了新路径。

        BMI难以反映肥胖异质性，

        脂肪分布与肌肉特征的影响待明确，

        精准分型是突破方向

        传统上，BMI是诊断肥胖的主要指标，但它无法区分脂肪与肌肉质量，也不能反映脂肪分布的差异，这导致其在精准评估代谢风险时存在明显局限。例如，有些BMI超标的人代谢健康，而部分BMI正常者却存在代谢异常。尽管已有研究关注“代谢健康型肥胖”等亚型，但这类分类常依赖生物标志物，易受疾病反向影响，且仍以BMI为基础，难以捕捉肥胖的复杂本质。

        近年来，MRI技术的进步和UK Biobank的大规模影像数据为深入研究体成分提供了可能，使评估不同区域的脂肪分布和肌肉体积成为现实。2025年7月，Diabetes杂志发表了一篇题为“Identifying Four Obesity Axes Through IntegrativeMultiomicsand Imaging Analysis”的文章，该研究突破传统BMI框架，通过MRI衍生表型结合多组学分析，旨在识别不同的肥胖轴，揭示其遗传基础和疾病关联，为肥胖的精准分型和治疗提供了新思路，其中涉及的RSPO3和COBLL1等基因或成为潜在治疗靶点。

        结合MRI表型与多组学技术，

        构建肥胖轴并解析其遗传与疾病关联，

        兼顾性别与ancestry差异

        本研究是一项基于UK Biobank人群，利用MRI影像、基因组学及临床数据，旨在识别肥胖轴并探究其遗传基础和疾病风险的观察性研究。

        研究纳入33,122名接受MRI扫描的参与者，提取24项MRI衍生指标，包括各区域脂肪体积(内脏、皮下、异位脂肪)和肌肉体积。先按性别分别进行主成分分析(PCA)，因性别间肥胖轴模式一致，后续对男女数据进行荟萃分析。

        基因分析限于白种英国人，通过全基因组关联研究(GWAS)识别各肥胖轴相关基因位点，结合通路富集、遗传相关性分析探究生物学机制;采用孟德尔随机化(MR)验证肥胖轴与疾病的因果关系。主要评价指标为四个肥胖轴的特征、相关基因位点及与代谢疾病的关联;次要指标包括不同性别、ancestry群体中肥胖轴的分布差异，以及与生活方式、心理特征的相关性。

        四种肥胖轴特征与遗传基础明确，

        疾病风险各异，

        且存在年龄与ancestry差异

        研究首先明确了四种肥胖轴的特征。通过对33,122名参与者的24项MRI指标进行主成分分析，识别出四种轴：全身肥胖轴(所有区域脂肪增加)、肌肉主导轴(肌肉体积增大)、外周脂肪轴(腹部和大腿皮下脂肪较多)、下肢脂肪轴(下肢皮下脂肪增加且异位脂肪减少)，男女轴模式一致，分别解释男性4.43%-57.50%、女性5.89%-54.76%的变异(图1、图2)。各轴顶端10%人群BMI均>30kg/m²，但脂肪分布异质性显著。

        A-D(男性)和E-H(女性)：放射状图展示了四种肥胖轴的主成分载荷量。内圈上方的点表示正载荷，反映对相应肥胖轴有正向贡献的特征;内圈下方的点表示负载荷，反映与该轴呈负相关的特征。展示的肥胖轴包括：全身性肥胖(A、E)、肌肉主导型(B、F)、外周脂肪型(C、G)和下肢脂肪型(D、H)。ASAT，腹部皮下脂肪组织;TSAT，大腿皮下脂肪组织;VAT，内脏脂肪组织。

图1——肥胖轴的特征

        全身性肥胖(A、B)、肌肉主导型(C、D)、外周脂肪型(E、F)和下肢脂肪型(G、H)：MRI扫描图像展示了在各肥胖轴得分最低(A、C、E、G)和最高(B、D、F、H)的个体之间，脂肪分布模式的差异。这些直观对比突出了与每个轴相关的独特解剖学脂肪堆积和肌肉分布特征。

图2——不同肥胖轴的MRI扫描图像及脂肪分布模式

        其次，各轴与年龄相关。全身肥胖轴得分随年龄升高(男性r=0.15，女性r=0.10，P均<1E-10);肌肉主导轴(男性r=-0.48，女性r=-0.36)、外周脂肪轴(男性r=-0.14，女性r=-0.10)、下肢脂肪轴(男性r=-0.18，女性r=-0.24)得分均随年龄降低(图3)。

        散点图描绘了各肥胖轴得分在不同年龄人群中的变化。全身性肥胖得分随年龄增长而升高，而其他轴(如下肢脂肪轴)的得分则在年长个体中降低。

图3——肥胖轴与年龄的关系(男性A，女性B)

        不同ancestry轴分布有差异。东亚裔全身肥胖轴和下肢脂肪轴得分低于欧洲裔(P均<0.00004);中亚/南亚裔肌肉主导轴得分较低(P<0.00001);非洲裔肌肉主导轴和下肢脂肪轴得分较高，外周脂肪轴得分较低(均P<0.00001，图4)。

        全身性肥胖(A)、肌肉主导型(B)、外周脂肪型(C)和下肢脂肪型(D)：密度图展示了各肥胖轴得分在不同ancestry群体中的分布，包括非洲裔(AFR)、中亚/南亚裔(CSA)、东亚裔(EAS)和欧洲裔(EUR)。pop，人群。

图4——不同ancestry群体中肥胖轴的差异

        遗传分析显示各轴有独特位点。全身肥胖轴关联FTO、PEPD基因(P=2.6E-7至5E-6);肌肉主导轴涉及9个位点，如CACNA1S、KLF5(P=4.2E-9至4.7E-8);外周脂肪轴和下肢脂肪轴共享COBLL1、RSPO3等位点(P=1.1E-17至5.6E-11)。

        热图展示了肥胖轴与人体测量学特征、胰岛素相关特征及代谢生物标志物(A)、代谢物(B)、生活方式特征及心理疾病(C)、包括心血管疾病和2型糖尿病在内的多种疾病结局(D)之间的遗传相关系数(rg)。颜色及其深浅代表相关系数的大小和方向，星号表示经多重检验校正后的统计显著性(P<0.00011)。ADHD，注意缺陷多动障碍;HOMA-B，β细胞功能HOMA指数;HOMA-IR，胰岛素抵抗HOMA指数;MASLD，代谢功能障碍相关脂肪性肝病;MUFA，单不饱和脂肪酸;OCD，强迫症;PTSD，创伤后应激障碍;PUFA，多不饱和脂肪酸;SHBG，性激素结合球蛋白。

图5——肥胖轴与选定生物标志物、生活方式特征及心理疾病的遗传相关性

        疾病风险方面，全身肥胖轴与2型糖尿病(OR=1.25，95% CI 1.22-1.29)、冠心病等多种疾病正相关;下肢脂肪轴与2型糖尿病(OR=0.45，95% CI 0.40-0.50)、心肌梗死负相关(图5D、图6)。代谢特征上，全身肥胖轴与胰岛素抵抗、甘油三酯正相关，下肢脂肪轴则相反(图5B)。

        热图展示了肥胖轴与选定疾病结局之间的因果关联。颜色及其深浅代表通过逆方差加权(IVW)法确定的关联方向和强度。星号表示经Benjamini-Hochberg校正后的统计显著性(校正后P<0.05)。MASLD，代谢功能障碍相关脂肪性肝病。

图6——孟德尔随机化分析结果

        总结

        本研究通过MRI表型和多组学分析，首次明确四种肥胖轴的独特特征，揭示了肥胖的高度异质性。其核心价值在于突破BMI局限，从脂肪分布和肌肉特征角度重新定义肥胖亚型，阐明了不同亚型的遗传基础和疾病风险差异，尤其是lower-body fat轴的保护作用为理解“代谢健康型肥胖”提供了新视角。

        研究不仅为肥胖的精准分型奠定基础，还提示针对特定轴的治疗(如调控RSPO3、COBLL1)可能改善代谢结局。同时，强调了考虑性别和ancestry差异的重要性，为未来个性化肥胖管理和药物研发提供了关键依据，推动肥胖研究从群体水平迈向个体化精准医学。

        参考文献

        Kohda H, Tanaka M,ShichinoS, et al. Novel cell-to-cell communications between macrophages and fibroblasts regulate obesity-induced adipose tissue fibrosis[J]. Diabetes, 2025: db240762.

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