研究背景

        维生素D(VD)与生殖的交集并非新闻，却长期被“钙磷管家”的标签束缚。2004年VD受体在卵巢颗粒细胞与子宫内膜被首次定位(Huhtakangas, Mol Endocrinol)，标志生殖组织具备VD信号转导硬件;随后十年，‌抗缪勒管激素(AMH)季节波动、卵泡液VD梯度与体外受精(IVF)结局的相关性被反复验证，然而“充足”阈值始终沿用骨科20ng/mL标准，导致40-50%孕早期妇女被误判为“正常”，无法解释后续卵泡发育停滞、种植失败及早期流产。更棘手的是，多囊卵巢综合征(PCOS)与子宫内膜异位症两大慢病各自携带高雄与慢性炎症双重负担，却共享VD不足的高流行率;既往RCT因剂量窗口过窄(400–2 000IU/d)、终点单一(仅排卵或仅代谢)，始终未能回答“纠正VD缺乏能否同时改善代谢-生殖-免疫三表型”这一复合命题。临床指南因此缺席针对生殖疾病的VD筛查与干预路径，陷入“知道缺、不敢补、不知补到何水平”的真空地带。

        2025年3月，International Journal of Molecular Sciences在线发表题为“Vitamin D in Reproductive Health Disorders: A Narrative Review Focusing on Infertility, Endometriosis, and Polycystic Ovarian Syndrome”的综述，作者从分子地理学角度重绘VD代谢版图，直指局部CYP27B1/VDR轴在卵巢-内膜-胎盘微环境的旁分泌潜能，提出“生殖级VD阈值”概念，为破解剂量-证据碎片化困局提供坐标系。

        综述核心内容梳理

        卵泡微环境——AMH与雌激素同步上调

       作者首先锁定卵巢颗粒细胞，提出“局域calcitriol是AMH表达的充要条件”。Safaei 2020体外实验显示，10 nM 1,25(OH)2D3使AMH mRNA提升1.4倍(P<0.01)，同时FSHR转录增加1.3倍;同一模型中孕酮与雌二醇分泌量分别提高28%与22%，证实VD可直接放大FSH信号并耦合类固醇输出。临床层面，Bacanakgil 2022对192例DOR患者的前瞻队列发现，血清25-OH-D≥30ng/mL组获卵数(8.7vs6.4，P=0.003)与优质胚胎率(46%vs28%，P=0.01)均显著占优，且优势在校正BMI与FSH后仍存在，提示“≥30 ng/mL”或是卵泡微环境的功能拐点。

        PCOS代谢-生殖双表型——50000IU/周撬动排卵率

        在PCOS谱系，作者归纳出“肝脏-骨骼肌-卵巢”三点一线假说：VD首先增强外周胰岛素信号，再降低卵巢膜细胞雄激素合成，最终解除卵泡闭锁。Maktabi 2017双盲RCT(n=60)中，每周50000 IU VD连续12周，HOMA-IR从3.1降至2.1(p=0.007)，游离睾酮下降21%，而排卵率由68%升至78%;Yang 2023系统回顾纳入13项随机对照(累计1176例)，计算得出相同剂量方案可净增排卵率15%(RR 1.15，95%CI 1.04–1.27)，且效应随BMI>30 kg/m²而放大。作者据此提出“PCOS生殖代谢阈值”——血清25-OH-D 32–40 ng/mL，既能抑制膜细胞17α-羟化酶，又足以增强GLUT-4转位，实现“一靶双效”。

        子宫内膜异位症——抗炎-促凋亡剂量窗被压缩

       对于内异症，作者强调“病灶微环境呈VD消耗状态”。Delbandi 2021病例对照(n=110)显示，血清25-OH-D<20 ng/mL者患病风险升高2.7倍(OR 2.71，95%CI 1.3–5.6);Miyashita 2016体外研究进一步揭示，20 nM calcitriol可将ESC增殖率抑制35%，并下调IL-8与COX-2表达。转入临床，Zheng 2023荟萃589例患者，发现50000IU每2周、持续12个月可显著降低痛经VAS(-1.5分，P=0.002)，但对性交痛无效，提示VD更适合炎症性疼痛且存在天花板效应。作者综合药代模型，认为内异症镇痛需维持血清40–50ng/mL，但超过60ng/mL CYP24A1负反馈被激活，疗效反而递减，由此划定“窄窗治疗带”。

        IVF舞台——持续预补优于单次冲击

        在辅助生殖场景，作者区分“移植前微环境”与“胚胎-内膜对话”两阶段需求。Ozkan 2010前瞻性队列(n=101)首先报告，卵泡液25-OH-D>30 ng/mL组种植率38%vs<20ng/mL组24%(P=0.04);然而Somigliana 2021 SUNDRO研究(n=630)以单次600000IU口服并未提高临床妊娠率(37%vs40%，P=0.37)。单次大剂量触发24-羟化酶，导致局部骨化三醇骤降，抵消免疫调节收益;相反，Abedi 2019 ICSI试验采用每周50000 IU、持续6周，结果内膜厚度增加1.2mm，化学妊娠率47.6%vs25.5%(P=0.013)。由此提出“IVF预补公式”：移植前6-8周起始，每日2000IU或每周50000IU，目标血清30–40ng/mL，可避免负反馈并维持内膜HOXA10高表达。

        检测标准化与剂量安全——LC-MS/MS是证据锚点

        作者指出，既往结论冲突部分源自免疫法与LC-MS/MS偏差高达±15%。综述建议未来生殖临床试验统一采用LC-MS/MS，并建立以25-OH-D为质控锚点的VDSP标准;安全性方面，综合妊娠与PCOS两项人群，每日≤4000IU或累计≤200000IU/月未见高钙血症，但>60ng/mL与胎盘CYP24A1上调相关，可能降低局部1,25(OH)2D3可利用度。作者因此划定“生殖安全上限”——血清50ng/mL，为后续多中心剂量-反应研究提供可复制的量化坐标。

        总结

        VD不再是“骨代谢配角”，而是经局域CYP27B1/VDR轴同时调控卵泡类固醇、内膜免疫与胰岛素敏感度的“生殖调音器”;作者用AMH↑、排卵率↑、痛经VAS↓三组可重复数据，将“血清25-OH-D 30–40ng/mL”推为不孕、PCOS与内异症的共同干预拐点，并警示>50ng/mL触发负反馈。其强调：①临床须用LC-MS/MS统一检测，②PCOS宜每周50000IU持续12周，③内异症宜双周50000IU但上限12周，④IVF前6-8周预补优于单次冲击。

        作者呼吁启动跨国多中心、剂量-分层、以活产率为终点的RCT，以验证“生殖级VD阈值”能否真正降低流产率并提升累积活产，同时解析颗粒细胞VDR磷酸化位点差异，为精准营养-生殖医学提供分子标签。

        参考文献

     [1]van Tienhoven XA, Ruiz de Chávez Gascón J, Cano-Herrera G, et al, Cabrera Carranco R. Vitamin D in Reproductive Health Disorders: A Narrative Review Focusing on Infertility, Endometriosis, and Polycystic Ovarian Syndrome. Int J Mol Sci. 2025 Mar 3;26(5):2256. DOI: 10.3390/ijms26052256.