导语：为何部分胎儿在糖皮质激素暴露后出现生长受限，而机制却始终模糊?在内分泌调控网络中，糖皮质激素与生长激素之间的关系长期存在争议。这项研究通过精准的遗传模型，首次将“糖皮质激素受体”确立为胚胎生长激素表达不可或缺的核心节点，厘清了长期悬而未决的调控链条。

        糖皮质激素与生长激素从发育到调控的未解之谜，

        探索其在胚胎期的关键作用

        在内分泌学领域，糖皮质激素(GCs)对生长激素(GH)的调控一直是研究热点之一。传统观点认为，糖皮质激素主要通过负反馈机制抑制GH的分泌，然而，越来越多的证据表明，糖皮质激素在胚胎发育阶段对GH的表达可能发挥着截然不同的作用。特别是在胚胎期，糖皮质激素与生长激素之间的关系更为复杂，涉及到细胞分化、基因表达等多个层面。尽管已有研究探讨了糖皮质激素对GH分泌的短期影响，但对于其在胚胎发育过程中对GH基因表达的长期影响仍知之甚少。

        2025年7月，Endocrinology杂志发表了一篇题为“Pituitary-Targeted Knockout of Glucocorticoid Receptors Disrupts Growth Hormone Expression During Embryonic Development”的研究文章，该研究首次通过基因敲除技术，揭示了糖皮质激素受体(GR)在胚胎期对GH表达的调控作用，填补了这一领域的空白。

        创新的基因敲除模型，

        揭示糖皮质激素受体的关键作用

        本研究是一项基于基因敲除技术的体内实验研究，旨在探索糖皮质激素受体(GR)在胚胎期对生长激素(GH)基因表达的调控作用。研究团队首先通过体外细胞培养实验，验证了糖皮质激素(CORT)对鸡和小鼠胚胎期垂体细胞中GH mRNA表达的诱导作用，并利用GR特异性拮抗剂ZK98299阻断了这一效应，从而确认了GR在CORT诱导GH表达中的必要性。随后，研究者利用Cre-LoxP重组酶系统，构建了靶向垂体的GR基因敲除小鼠模型。该模型通过α-糖蛋白亚单位(αGSU)启动子控制Cre基因的表达，从而在垂体细胞中特异性敲除GR基因。实验中，研究者收集了e17.5/e18.5的小鼠胚胎组织，包括垂体、大脑、心脏、肝脏和肌肉，用于RNA提取和RT-qPCR分析。主要评价指标为GH mRNA的表达水平，次要评价指标包括其他垂体激素(如PRL、TSHβ、FSHβ、LHβ等)的mRNA表达水平。

        GH表达骤降揭示核心依赖，

        GR缺失影响前垂体但非其他激素

        在本研究中，作者通过体外细胞实验和体内基因敲除模型，系统地探讨了糖皮质激素受体(GR)在胚胎期对生长激素(GH)基因表达的调控作用。首先，体外细胞实验结果表明，糖皮质激素(CORT)能够显著诱导鸡和小鼠胚胎期垂体细胞中GH mRNA的表达，且这种诱导作用可被GR拮抗剂ZK98299完全阻断(图1)。具体而言，CORT处理组的GH mRNA表达水平较基础水平显著增加(P<0.05)，而加入ZK98299后，GH mRNA表达水平恢复至基础水平。这一结果不仅实了GR在CORT诱导GH mRNA表达中的关键作用，还表明这一效应在鸡和小鼠中均一致。

        注：所有结果均相对于在基础培养条件下培养的细胞中的Gh mRNA水平进行了标准化。数据显示为3次独立小鼠胚胎垂体细胞实验和2次独立鸡胚垂体细胞实验的均值±标准误差。(a)e11鸡胚生长激素细胞在CORT处理下，分别在有无糖皮质激素受体拮抗剂(ZK98299)存在条件下的Gh mRNA表达。(b)e12.5/e13.5小鼠生长激素细胞在CORT处理下，分别在有无糖皮质激素受体拮抗剂存在条件下的Gh mRNA表达。在每个物种中，统计学显著差异以不同字母标注表示。

图1Gh mRNA在来源于鸡胚和小鼠胚的垂体细胞中的表达

        进一步的体内实验中，作者利用Cre-LoxP重组酶系统构建了靶向垂体的GR基因敲除小鼠模型。通过α-糖蛋白亚单位(αGSU)启动子控制Cre基因的表达，确保GR基因在垂体细胞中特异性敲除。实验结果显示，GR(−/−)胚胎的垂体中GR mRNA水平显著下降(P=0.0001)，且仅在垂体中检测到Cre mRNA，表明Cre基因的表达具有组织特异性。此外，GR(−/−)胚胎的垂体中GH mRNA表达显著下降(P=0.01)，而GR(+/−)胚胎的GH mRNA水平介于GR(+/+)和GR(−/−)之间，但未达到统计学差异(图2a)。这些结果表明，GR在胚胎期对GH基因表达的调控具有特异性，且GR的缺失主要影响GH的正常发育，而不涉及其他垂体激素。

        除了GH mRNA表达外，作者还分析了其他垂体激素的mRNA表达水平，包括PRL、Pit1、POMC、αGSU、TSHβ、LHβ和FSHβ。结果显示，这些激素的mRNA表达水平在GR(−/−)胚胎的垂体中均未见显著差异(图2b-h)。这些结果进一步证实了GR在胚胎期对GH基因表达的特异性调控作用。GR的缺失主要影响GH mRNA的表达，而对其他垂体激素的表达没有显著影响。这一发现不仅揭示了GR在胚胎期对GH基因表达的关键作用，还为理解糖皮质激素与生长激素之间的复杂关系提供了新的视角。此外，GR的缺失导致胚胎在出生时死亡，提示GR在胚胎发育中的重要性。未来的研究可以进一步探索GR在其他组织中的作用，以及其在疾病中的潜在治疗靶点。

        注：垂体取自e17.5/e18.5小鼠(n=11)。通过尾部组织提取DNA，对每个胚胎进行基因分型，包括GR(+/+)(n=3)、GR(+/−)(n=5)或GR(−/−)(n=3)。从所有组织中提取总RNA并进行RT-qPCR分析。数据以均值±标准误(SE)表示。每个基因均进行单因素方差分析(one-way ANOVA)，随后使用Tukey事后检验分析差异。不同基因型之间具有统计学显著差异的基因以不同字母标注表示。(a)在GR(−/−)胚胎中，Gh mRNA表达显著下降(P=0.01)，相较于GR(+/+)胚胎。GR(+/−)胚胎的Gh表达水平介于两者之间，但与GR(+/+)和GR(−/−)均无显著差异。(b)Prl mRNA表达在任一基因型间均无显著差异。(c)Pou1f1(Pit1)mRNA表达(y轴×10²)在各基因型之间无显著差异。(d)Pomc mRNA表达在各基因型之间无显著差异。(e)Cga mRNA表达(y轴×10)在各基因型之间无显著差异。(f)Tshβ mRNA表达(y轴×10)在各基因型之间无显著差异。(g)Lhβ mRNA表达(y轴×10²)在各基因型之间无显著差异。(h)Fshβ mRNA表达(y轴×10⁵)在各基因型之间无显著差异。

图2小鼠垂体中Gh、Prl、Pou1f1、Pomc、Cga、Tshβ、Lhβ和Fshβ的相对mRNA表达

        总结

        本研究通过创新的基因敲除模型，首次揭示了糖皮质激素受体(GR)在胚胎期对生长激素(GH)基因表达的关键调控作用。研究不仅在体外验证了糖皮质激素(CORT)对GH表达的诱导作用，还在体内通过基因敲除技术，明确指出GR在胚胎期对GH表达的特异性调控。这一发现不仅为理解糖皮质激素与生长激素之间的复杂关系提供了新的视角，也为未来相关疾病的治疗提供了潜在的靶点。

        从临床实践的角度来看，这一研究具有重要的实用性和实践价值。首先，糖皮质激素在临床上被广泛用于治疗多种炎症和免疫性疾病，但其对生长发育的潜在影响一直备受关注。本研究通过基因敲除技术，明确指出GR在胚胎期对GH表达的特异性调控作用，提示临床上在使用糖皮质激素时，需要更加谨慎地考虑其对儿童生长发育的潜在影响，尤其是在孕期和婴幼儿期。

        其次，本研究为生长激素缺乏症(GHD)的治疗提供了新的思路。生长激素缺乏症是一种常见的内分泌疾病，目前主要通过生长激素替代疗法进行治疗。然而，这种治疗方法存在一定的局限性，例如需要长期注射、治疗费用高昂以及部分患者对治疗反应不佳等。本研究揭示了GR在胚胎期对GH表达的调控机制，提示未来可以通过调节GR的活性来促进GH的正常表达，从而为生长激素缺乏症的治疗提供新的靶点和方法。

        参考文献

        KLUG ST, ELLESTAD LE, PORTER TE. Pituitary-Targeted Knockout of Glucocorticoid Receptors Disrupts Growth Hormone Expression During Embryonic Development. Endocrinology. 2025 Jul 8;166(9):bqaf119. doi: 10.1210/endocr/bqaf119. PMID: 40658750; PMCID: PMC12305303.

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